Debido a la gran heterogeneidad del LBDCG, un tercio de los pacientes eventualmente fracasará con el tratamiento con R-CHOP, y existen grandes desafíos con respecto a cómo predecir con precisión los resultados y proporcionar terapias de rescate individualizadas.

Los intentos de modificar la columna vertebral de R-CHOP implican estrategias de reducción, intensificación y reemplazo. Algunas de estas modificaciones proporcionan algunos pequeños beneficios incrementales, pero aún tenemos que ver cambios drásticos en las tasas de curación. Algunos enfoques sacrifican la eficacia a cambio de tasas de curación más bajas o más efectos secundarios.

En los últimos años, se han aprobado numerosos agentes específicamente para pacientes con LBDCG, incluidos tafasitamab, loncastuximab tesirina, polatuzumab vedotin, selinexor, rituximab, epcoritamab, glofitamab. También se han evaluado agentes aprobados para otras indicaciones en LBDCG con diversos grados de eficacia, y muchos otros agentes novedosos están en desarrollo activo.

Las células T del receptor de antígeno quimérico (CAR) están emergiendo rápidamente como una inmunoterapia celular prometedora en el LBDCG recidivante/refractario (r/r). Se detallarán sus indicaciones, eficacia y toxicidades en otra ponencia.

Desde la aprobación de rituximab en el tratamiento del LBDCG en 2006, se han desarrollado y probado muchos agentes novedosos dirigidos a antígenos de la superficie celular en el LBDCG.

Muchos anticuerpos monoclonales se desarrollan tanto en forma no conjugada como en forma conjugada con una carga útil citotóxica (conjugado anticuerpo-fármaco, ADC), una molécula radiactiva (mAb radiomarcado) u otro anticuerpo (anticuerpo biespecífico).

TAFASITAMAB es un anticuerpo monoclonal selectivo para el antígeno CD19. Tiene indicación en combinación con lenalidomida, para el tratamiento de pacientes recidivantes o resistentes al tratamiento que no son aptos para trasplante autólogo de células madre (TACM). En una actualización del estudio L-MIND la ORR evaluada por el IRC fue del 58,8 % (n = 47/80) y fue consistente con el análisis primario. El 41,3% (n=33/80) RC. La mediana de DOR fue de 34,6. La mediana de SG fue de 31,6 con una mediana de seguimiento de 31,8 meses y la mediana de SLP fue de 16,2 meses con una mediana de seguimiento de 22,6 meses. Los eventos adversos de grado 3+ fueron neutropenia (49%), trombocitopenia (17%) y neutropenia febril (12%)

POLATUZUMAB VEDOTIN es un anticuerpo conjugado, compuesto por el agente antimitótico monometil auristatina E (MMAE) conjugado de forma covalente con un anticuerpo monoclonal dirigido contra CD79b. Recientemente ha sido aprobada la combinación con rituximab, ciclofosfamida, doxorubicina, y prednisona (R-CHP) para el tratamiento de pacientes con LBDCG de nuevo diagnóstico. En el estudio POLARIX donde se compara con R-CHOP, después de una mediana de seguimiento de 28,2 meses, el porcentaje de pacientes que sobrevivieron sin progresión fue significativamente mayor en el grupo de pola-R-CHP que en el grupo de R-CHOP (76,7 % [intervalo de confianza (IC) del 95 %: 72,7 a 80,8 ] frente al 70,2 % [IC del 95 %, 65,8 a 74,6] a los 2 años; índice de riesgo para progresión, recaída o muerte, 0,73 según la regresión de Cox; IC del 95%: 0,57 a 0,95; P = 0,02). La supervivencia global a los 2 años no difirió significativamente entre los grupos (88,7 % [IC del 95 %: 85,7 a 91,6] en el grupo pola-R-CHP y 88,6 % [IC del 95 %: 85,6 a 91,6] en el grupo R-CHOP; índice de riesgo de muerte, 0,94; IC del 95%, 0,65 a 1,37; El perfil de seguridad fue similar en los dos grupos.

BRENTUXIMAB VEDOTIN es un anticuerpo conjugado formado por un anticuerpo monoclonal dirigido contra CD30 que se une de forma covalente al agente antimicrotúbulos monometil auristatina E (MMAE). En el estudio ECHELON-3 en combinación con lenalidomida la ORR fue del 57 % (IC del 95 %, 39,6-72,5), la CR, del 35 % (IC del 95 %, 20,7-52,6); duración media de la respuesta, 13,1 meses; mediana de PFS, 10,2 meses (IC del 95 %, 5,5-13,7); y mediana de OS, 14,3 meses (IC del 95 %, 10,2-35,6)

LONCASTUXIMAB TESIRINE es un conjugado de anticuerpo con fármaco alquilante dirigido al CD19, compuesto de un anticuerpo monoclonal IgG1 kappa humanizado, y conjugado con SG3199, un alquilante citotóxico denominado dímero de pirrolobenzodiazepina (PBD), mediante un conector valina-alanina escindible por proteasa. SG3199 acoplado al conector se designa SG3249, conocido también como tesirina. En el análisis principal del estudio LOTIS-2, Lonca demostró actividad antitumoral con una ORR del 48,3 %, una tasa de RC del 24,1 % y respuestas duraderas (mediana de DOR, 10,3 meses) en pacientes con LBDCG R/R muy pretratado. En un análisis de seguimiento a más largo plazo, con una mediana de seguimiento de 35,0 meses en pacientes con RC, estas respuestas duraderas se mantuvieron. La ORR fue consistente con el análisis primario en 48,3%, y un PR se convirtió en CR para una tasa de CR final del 24,8%.

GLOFITAMAB es un anticuerpo monoclonal biespecífico humanizado anti-CD20 anti-CD3. Recientemente aprobado para el tratamiento en 3ª línea. En el estudio en fase-II con 155 pacientes y una mediana de seguimiento de 12,6 meses, el 39 % (intervalo de confianza [IC] del 95 %: 32 a 48) de los pacientes tuvieron una respuesta completa. La mediana del tiempo hasta una respuesta completa fue de 42 días (IC del 95 %, 42 a 44). La mayoría (78%) de las respuestas completas estaban en curso a los 12 meses. La supervivencia libre de progresión a los 12 meses fue del 37 % (IC del 95 %, 28 a 46). La interrupción del tratamiento con glofitamab debido a eventos adversos se produjo en el 9% de los pacientes. El evento adverso más común fue el síndrome de liberación de citoquinas (en el 63% de los pacientes). Se produjeron eventos adversos de grado 3 o superior en el 62% de los pacientes, con síndrome de liberación de citoquinas de grado 3 o superior en el 4% y eventos neurológicos de grado 3 o superior en el 3%.

EPCORITAMAB es un anticuerpo biespecífico de inmunoglobulina humanizada G1 (IgG1) contra los antígenos CD3 y CD20. Recientemente aprobado para el tratamiento en 3ª línea. En el estudio en fase-II se trataron 157 pacientes con enfermedad refractaria primaria: 61,1 %; CART previo: 38,9%. Con una mediana de seguimiento de 10,7 meses, la tasa de respuesta global fue del 63,1 % (IC del 95 %, 55,0 a 70,6) y la tasa de respuesta completa fue del 38,9 % (IC del 95 %, 31,2 a 46,9). La mediana de duración de la respuesta fue de 12,0 meses (entre los que respondieron completamente: no alcanzada). Las tasas de respuesta global y completa fueron similares en los subgrupos clave preespecificados. Los eventos adversos más comunes surgidos durante el tratamiento fueron el síndrome de liberación de citoquinas (49,7%; grado 1 o 2: 47,1%; grado 3: 2,5%), pirexia (23,6%) y fatiga (22,9%). El síndrome de neurotoxicidad asociada a células efectoras inmunitarias se produjo en el 6,4% de los pacientes con un episodio mortal.

MOSUNETUZUMAB es un isotipo de cadena larga de inmunoglobulina (Ig) G1 humanizada anti-CD20/CD3. No tiene indicación aprobada en LBDCG. En un estudio con 88 pacientes las tasas de respuesta global y RC fueron del 42,0 % (intervalo de confianza [IC] del 95 %, 31,6-53,1) y del 23,9 % (IC del 95 %, 15,4-34,1), respectivamente; La tasa de RC no alcanzó significación estadística frente al control histórico (P = 0,36). El tiempo medio hasta la primera respuesta fue de 1,4 meses. La mediana de supervivencia libre de progresión fue de 3,2 meses (IC del 95 %, 2,2-5,3). La tasa de RC en 26 pacientes que recibieron terapia previa de células T con receptor de antígeno quimérico (CAR-T) fue del 12%. El SLC fue uno de los eventos adversos más comunes (26,1% de los pacientes).

ODRONEXTAMAB es un anticuerpo biespecífico anti-CD20xCD3. En el análisis final del estudio fase2 ELM-2. No tiene indicación aprobada en LBDCG. En un análisis intermedio cuando los primeros 80 pacientes tenían ≥12 meses de seguimiento, los resultados entre 128 pacientes evaluados demostraron: Tasa de respuesta objetiva (ORR) del 80 %, y 73 % respuesta completa. La mediana de la duración de la respuesta (DoR) fue de 23 meses y la mediana de la duración de la RC fue de 24 meses. La mediana de supervivencia libre de progresión en los pacientes con respuesta completa fue de 28 meses (IC del 95 %: 20 meses hasta NE) y de 21 meses para todos los pacientes (IC del 95 %: 17 a 28 meses). No se alcanzó la mediana de supervivencia global (SG) (IC del 95 %: 32 meses hasta NE). Los eventos adversos (EA) más comunes que ocurrieron en ≥30 % de los pacientes fueron síndrome de liberación de citoquinas (SLC; 56 %), neutropenia (48 %), pirexia (36 %), anemia (34 %), COVID-19 (31 % ) y reacciones relacionadas con la perfusión (31%).

IBRUTINIB es un inhibidor de BTK. En el estudio PHOENIX, en pacientes menores de 60 años, ibrutinib más R-CHOP mejoró la SLE, la SLP y la SG con una seguridad manejable. En pacientes de 60 años o más, se asoció con una mayor toxicidad. El análisis de las biopsias de pacientes del ensayo PHOENIX revelaron tres subtipos genéticos previamente caracterizados de DLBCL: MCD, BN2 y N1. Los pacientes con dos subtipos genéticos de DLBCL (MCD y N1) tienen una supervivencia del 100 % cuando se tratan con ibrutinib más R CHOP, pero solo del 50 % cuando se tratan con R-CHOP.  Ambos subtipos adquieren mutaciones que fomentan la señalización del receptor de células B y la dependencia de BTK, lo que explica la respuesta terapéutica.

ZANUBRUTINIB  es un inhibidor de BTK. Seis ciclos en combinación con R-CHOP fueron bien tolerados y mostraron un resultado de respuesta prometedor en pacientes con LBDCG no-CG doble expresadores no tratados.

Otros agentes, dirigidos contra CD22 o CD74, inhibidores de BCL2 (venetoclax) o de JAK1/2 (ruxolitinib) están en desarrollo.

BIBLIOGRAFIA

1. Munoz J, Deshpande A, Rimsza L, Nowakowski GS, Kurzrock R. Navigating between Scylla and Charybdis: A roadmap to do better than Pola-RCHP in DLBCL. Cancer Treat Rev. 2024 Mar;124:102691.
2. Salles G, Duell J, González Barca E, Tournilhac O, Jurczak W, Liberati AM, Nagy Z, Obr A, Gaidano G, André M, Kalakonda N, Dreyling M, Weirather J, Dirnberger-Hertweck M, Ambarkhane S, Fingerle-Rowson G, Maddocks K. Tafasitamab plus lenalidomide in relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma (L-MIND): a multicentre, prospective, single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol. 2020 Jul;21(7):978-988.
3. Lynch RC, Poh C, Ujjani CS, Warren EH, Smith SD, Shadman M, Morris K, Lee S, Rasmussen H, Ottemiller S, Shelby M, Keo S, Verni K, Kurtz DM, Alizadeh AA, Chabon JJ, Hogan GJ, Schulz A, Gooley T, Voutsinas JM, Gopal AK. Polatuzumab vedotin with infusional chemotherapy for untreated aggressive B-cell non-Hodgkin lymphomas. Blood Adv. 2023 Jun 13;7(11):2449-2458.
4. Ward JP, Berrien-Elliott MM, Gomez F, Luo J, Becker-Hapak M, Cashen AF, Wagner-Johnston ND, Maddocks K, Mosior M, Foster M, Krysiak K, Schmidt A, Skidmore ZL, Desai S, Watkins MP, Fischer A, Griffith M, Griffith OL, Fehniger TA, Bartlett NL. Phase 1/dose expansion trial of brentuximab vedotin and lenalidomide in relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma. Blood. 2022 Mar 31;139(13):1999-2010.
5. Caimi PF, Ai WZ, Alderuccio JP, Ardeshna KM, Hamadani M, Hess B, Kahl BS, Radford J, Solh M, Stathis A, Zinzani PL, Wang Y, Qin Y, Wang L, Xu ZC, Carlo-Stella C. Loncastuximab tesirine in relapsed/refractory diffuse large B-cell lymphoma: long-term efficacy and safety from the phase II LOTIS-2 study. Haematologica. 2024 Apr 1;109(4):1184-1193.
6. Dickinson MJ, Carlo-Stella C, Morschhauser F, Bachy E, Corradini P, Iacoboni G, Khan C, Wróbel T, Offner F, Trněný M, Wu SJ, Cartron G, Hertzberg M, Sureda A, Perez-Callejo D, Lundberg L, Relf J, Dixon M, Clark E, Humphrey K, Hutchings M. Glofitamab for Relapsed or Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma. N Engl J Med. 2022 Dec 15;387(24):2220-2231.
7. Thieblemont C, Phillips T, Ghesquieres H, Cheah CY, Clausen MR, Cunningham D, Do YR, Feldman T, Gasiorowski R, Jurczak W, Kim TM, Lewis DJ, van der Poel M, Poon ML, Cota Stirner M, Kilavuz N, Chiu C, Chen M, Sacchi M, Elliott B, Ahmadi T, Hutchings M, Lugtenburg PJ. Epcoritamab, a Novel, Subcutaneous CD3xCD20 Bispecific T-Cell-Engaging Antibody, in Relapsed or Refractory Large B-Cell Lymphoma: Dose Expansion in a Phase I/II Trial. J Clin Oncol. 2023 Apr 20;41(12):2238-2247.
8. Bartlett NL, Assouline S, Giri P, Schuster SJ, Cheah CY, Matasar M, Gregory GP, Yoon DH, Shadman M, Fay K, Yoon SS, Panizo C, Flinn I, Johnston A, Bosch F, Sehn LH, Wei MC, Yin S, To I, Li CC, Huang H, Kwan A, Penuel E, Budde LE. Mosunetuzumab monotherapy is active and tolerable in patients with relapsed/refractory diffuse large B-cell lymphoma. Blood Adv. 2023 Sep 12;7(17):4926-4935.
9. Sabarish Ayyappan, Won Seog Kim, Tae Min Kim, Jan Walewski, Seok-Goo Cho, Isidro Jarque, Elzbieta Iskierka-Jazdzewska, Michelle Poon, Sung Yong Oh, Francesca Lorraine Wei Inng Lim, Cecilia Carpio, Tran-Der Tan, Antonio Gutiérrez, Huilai Zhang, Junning Cao, Mingzhi Zhang, Benoit Tessoulin, Jingjin Li, Melanie Ufkin, Saleem Shariff, Lei Chi, Aafia Chaudhry, Hesham Mohamed, Srikanth Ambati, H. Miles Prince; Final Analysis of the Phase 2 ELM-2 Study: Odronextamab in Patients with Relapsed/Refractory (R/R) Diffuse Large B-Cell Lymphoma (DLBCL). Blood 2023; 142 (Supplement 1): 436.
10. Wilson WH, Wright GW, Huang DW, Hodkinson B, Balasubramanian S, Fan Y, Vermeulen J, Shreeve M, Staudt LM. Effect of ibrutinib with R-CHOP chemotherapy in genetic subtypes of DLBCL. Cancer Cell. 2021 Dec 13;39(12):1643-1653.e3.
11. Jia Jin, Yalan Wang, Xi Wang, Yonghong Tang, Shan Zeng, Juan Du, Junning Cao; Zanubrutinib Combined with R-CHOP in Previously Untreated Non-Germinal Center B-Cell (GCB) Diffuse Large B-Cell Lymphoma (DLBCL) Patients with BCL2 and MYC Protein Co-Expression: A Multicenter, Phase II Study. Blood 2023; 142 (Supplement 1): 4468.